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Progress in the synthesis of tazobactam and its intermediates

Abstract As a new found b-Lactamase Inhibitor, Tazobactam has an outstanding effect in terms of the inhibition ofb-Lactamase. This paper summarized the progress in the synthesis of tazobactam and its intermediates around the world，and it also compares the different methods in the synthetic process.
Keywords Tazobactam; Intermediates; Synthesis

張楷男 李云政 張青山 郭炳南
（北京理工大學(xué)化工與環(huán)境學(xué)院 北京 100081）

    他唑巴坦（tazobactam）是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類b-內(nèi)酰胺酶抑制劑�；瘜W(xué)名3a-甲基-7-氧代-3b-（1H-1,2,3,-三唑-1-亞甲基）-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2a-羧酸4，4-二氧化物，，其最早由Hall T.W^[1]等人從6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillianic aicd,6-APA）出發(fā)制得，它的結(jié)構(gòu)是在舒巴坦的基礎(chǔ)上增加一個三氮唑環(huán)，以提高抑酶效果，它是目前臨床效果最佳的b-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有穩(wěn)定性高；活性低；毒性低；抑酶活性強(qiáng)等特點(diǎn)。1992年，他唑巴坦的復(fù)方藥物他唑巴坦/哌拉西林（1:8）首次在法國上市，用于治療多種細(xì)菌感染。

他唑巴坦的結(jié)構(gòu)圖

1 他唑巴坦的合成方法
    他唑巴坦是目前臨床應(yīng)用效果最好的b-內(nèi)酰胺酶抑制劑之一，目前國內(nèi)外對其合成及臨床應(yīng)用的研究一直十分活躍，隨著有機(jī)合成水平的不斷提高，它的合成路線及其工藝不斷得到完善。他唑巴坦的合成根據(jù)所采用的原料不同，主要有三條合成路線，分別以舒巴坦，青霉素G鉀鹽，和6-氨基青霉烷酸（6-APA）為起始原料。
1.1 以舒巴坦為原料

圖1.1

    有人采用舒巴坦為原料，經(jīng)疊氮化、保護(hù)、環(huán)合和脫保護(hù)合成他唑巴坦^[2]（見圖1.1）。這條路線主要存在以下兩個缺點(diǎn)：
（1）原料價格高，舒巴坦是以6-APA為原料，經(jīng)重氮化、氧化，氫解、脫溴等幾步反應(yīng)制得的，收率僅為40%多，市場上以原料藥形式出售，價格較高。
（2）甲基的直接疊氮化反應(yīng)難于發(fā)生，產(chǎn)率很低，是制約本合成路線的關(guān)鍵所在。鄰位的硫已被完全氧化且甲基上沒有其它取代基的情況下，疊氮化反應(yīng)是非常困難的。
    因此，這條路線只能作為理論研究豐富他唑巴坦的合成方法，并不能用于實(shí)際生產(chǎn)中去。
1.2 以青霉素G鉀鹽為原料
    Micetich R.G和Maiti S.N等人1986年報道了以青霉素G鉀鹽為原料合成他唑巴坦的合成路線^[3,4]，這條合成路線除前四步反應(yīng)外，其余步驟與以6-APA為原料的合成路線完全吻合。其前四步（見圖1.2）：

圖1.2

    此路線優(yōu)點(diǎn)在于青霉素G鉀鹽相對于6-氨基青霉烷酸價格便宜的多，缺點(diǎn)在于它同樣使用了危險易爆的物質(zhì)和在親核取代反應(yīng)中生成了六元環(huán)異構(gòu)化副產(chǎn)物，總收率與前法相當(dāng)。
1.3 以6-氨基青霉烷酸（6-APA）為原料
    以6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillianic acid, 6-APA）為原料合成他唑巴坦的研究最為活躍，Hall T.W.等人提出以6-氨基青霉烷酸法制得^[1]，目前國外工業(yè)化生產(chǎn)他唑巴坦的工藝路線大多以其為起始原料。工業(yè)上以6-APA為原料合成他唑巴坦的路線大致有兩條^[2-5],但它們只是在前幾步反應(yīng)的溴化深度；反應(yīng)的先后次序略有不同，其路線總結(jié)如圖1.3：

圖1.3

2 關(guān)于他唑巴坦中間產(chǎn)物的合成
2.1 2b-三唑甲基青霉烷酸酯的合成
    2b-三唑甲基青霉烷酸酯是他唑巴坦合成過程中最關(guān)鍵的一步中間體之一，由于此步反應(yīng)的收率一直很低，所以他的改進(jìn)空間很大，目前國內(nèi)外對他的研究很多，本文在這里介紹一些傳統(tǒng)的以及最新的研究成果。
2.1.1 疊氮化物的環(huán)加成
    常用的環(huán)加成試劑主要有兩種，即乙炔^[1-3，6]和醋酸乙烯酯^[7，8]。
    其中以乙炔為原料的合成路線應(yīng)用較早，其優(yōu)點(diǎn)是乙炔廉價易得，并且人們對此反應(yīng)研究也很多，工業(yè)化的生產(chǎn)工藝也已很成熟；其缺點(diǎn)是反應(yīng)產(chǎn)率較低，只有55%左右，而使用醋酸乙烯酯對疊氮化物進(jìn)行環(huán)加成可以使產(chǎn)率相應(yīng)提高到78%，反應(yīng)中的醋酸乙烯酯是有乙酸乙酯和乙炔反應(yīng)制得，但是兩種反應(yīng)均需在高壓反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行，并且乙炔為易燃易爆氣體，使反應(yīng)存在一定的危險性。
2.1.2 直接加三氮唑
1）1-三甲基硅基-1，2，3-三唑
    曾有報道，以6-APA為原料合成他唑巴坦的過程中，使用1-三甲基硅基-1，2，3-三唑可直接生成三唑甲基青霉烷酸而不必要經(jīng)過中間體雜氮環(huán)丁酮不對稱二硫化物再到達(dá)最終目標(biāo)產(chǎn)物^[9]。
    據(jù)報道，此步反應(yīng)的收率可達(dá)到48%。其優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件相對溫和，與上面所提到的疊氮化物的環(huán)加成相比后者避免了使用高危險性的依然日報試劑，然而三氮唑價格昂貴，原料1-三甲基硅基-1，2，3-三唑合成困難，收率低，且合成過程中可能發(fā)生爆炸，制造三甲基硅基三氮唑的三甲基氯硅烷不能回收，因此未見工業(yè)化報道。
2）利用有機(jī)金屬鹽合成三唑甲基青霉烷酸酯
    使用醋酸亞汞作催化劑，在反應(yīng)體系中加入1-氫-1，2，3-三唑，在乙腈作溶劑的情況下直接與雙硫開環(huán)物反應(yīng)可以制得2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯。此反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)收率很高，可達(dá)到74%；其缺點(diǎn)在于此反應(yīng)需要使用有毒的汞鹽及乙腈，而其反應(yīng)時間較長，需6小時^[10]。見圖2.1.2a：

圖2.1.2a

    在整個使用合成三唑他唑巴坦的路線當(dāng)中，有一個無法避免的問題，即三氮唑與2b-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯發(fā)生親核取代反應(yīng)時生成六員環(huán)等副產(chǎn)物，不但使產(chǎn)物分離困難，更導(dǎo)致了目標(biāo)產(chǎn)物2b--三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯手率低，進(jìn)而影響了他唑巴坦合成的總收率，使其成本很高。據(jù)報道^[11]，使用三氮唑的銀鹽與雜氮環(huán)丁酮的不對稱雙硫開環(huán)物發(fā)生反應(yīng)可直接生成2b-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯，而且此反應(yīng)沒有六員環(huán)異構(gòu)化產(chǎn)物生成（圖2.1.2b）。此反應(yīng)中加入一定量的碘，使得三氮唑銀中的銀很快形成沉淀，從而增強(qiáng)三氮唑的親核性。據(jù)報道，此步反應(yīng)收率可達(dá)到75%，它實(shí)現(xiàn)了關(guān)環(huán)與三氮唑取代一步完成，最終可大大提高他唑巴坦的收率，據(jù)徐衛(wèi)良等人報道^[11]，利用此方法，可以使他唑巴坦的總收率提高到54%，這是迄今為止所報道的他唑巴坦合成的最高收率。見圖2.1.2c：

圖2.1.2b

2.2.1 傳統(tǒng)工藝
1） 間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)法
    在他唑巴坦的工業(yè)化生產(chǎn)過程當(dāng)中，間氯過氧苯甲酸和過氧乙酸是最常用的兩種氧化劑，在早期的報道中溴代青霉烷酸二苯甲酯可被間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）氧化生成溴代青霉烷酸二苯甲酯亞砜，此反應(yīng)以m-CPBA 為氧化劑，四氫呋喃為溶劑，室溫下即可進(jìn)行，反應(yīng)70分鐘，產(chǎn)率可達(dá)90%。
2） 過氧乙酸法
    過氧乙酸間氯過氧苯甲酸而言要便宜得多。使用過氧乙酸為氧化劑時，其濃度對反應(yīng)的影響很大。Ronald等人^[4]曾以40%的過氧乙酸為氧化劑氧化6α-溴代青霉烷酸二苯甲酯，收率在90%以上，但高質(zhì)量分?jǐn)?shù)的過氧乙酸的制備即不安全又不經(jīng)濟(jì)，并且穩(wěn)定性差，易導(dǎo)致青霉烷酸二苯甲酯亞砜過氧化而生成青霉烷酸二苯甲酯砜,；因而大多數(shù)反應(yīng)都采用低質(zhì)量分?jǐn)?shù)的過氧乙酸。據(jù)宋丹青等人報道^[19]，以6%?%的過氧乙酸氧化，收率也可達(dá)到75.2%。
2.2.2 最近一些新的氧化方法
1） 雙氧水，六氟異丙醇法（HFIP）
    此方法由Ravikumar, K. S.報道^[12]，能高效地將一般硫醚氧化為亞砜。將此法應(yīng)用到他唑巴坦的合成當(dāng)中，以六氟異丙醇為溶劑，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的雙氧水為氧化劑室溫下將溴代化合物氧化成溴代亞砜，此反應(yīng)物過氧化物溴代鋒生成。其缺點(diǎn)是六氟異丙醇價格昂貴，毒性大，并且其沸點(diǎn)低，揮發(fā)性大，回收困難。
2） 雙氧水，苯酚/三氟苯酚法
    據(jù)文獻(xiàn)報道，使用雙氧水為氧化劑，苯酚或三氟苯酚為溶劑，可以高效有選擇性的將硫醚氧化成亞砜^[20-21]。
    此方法可在他唑巴坦的生產(chǎn)當(dāng)中被非常好的利用，6b-溴青霉烷酸二苯甲酯可以在短時間內(nèi)被氧化成6b-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜，并且沒有副產(chǎn)物砜的生成，其產(chǎn)率可達(dá)到95%以上。
3） 空氣氧化法
    此法由Martin S E和Rossi L I ^[22]在2001年首先報道，它以Fe(NO₃)₃-FeBr₃ 為催化劑，乙腈為溶劑，空氣為氧化劑室溫下氧化硫醚為亞砜。此方法可引入到他唑巴坦的合成中^[23]，據(jù)報道在同樣的氧化劑和催化劑存在的情況下，使用極性非質(zhì)子的DMF為溶劑，可以高效的將2β-溴青霉烷酸二苯甲酯氧化成2β-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜而無副產(chǎn)物砜，收率90%�？諝庋趸�法比較理想，反應(yīng)時間短﹑成本低﹑收率高，并且沒有污染的產(chǎn)生，符合綠色化學(xué)的精神，提高了原子經(jīng)濟(jì)性。但是所用DMF有較高的蒸汽壓，沸點(diǎn)也較高，致使后處理不便，此為空氣氧化法的缺點(diǎn)所在。
4） IBX法
    高碘試劑在有機(jī)合成化學(xué)中的應(yīng)用，已經(jīng)引起廣泛的關(guān)注，高碘酸鈉應(yīng)用在硫醚氧化成亞砜的反應(yīng)中已有報道，然而，在眾多高碘試劑中，1-羥基-1，2-苯碘酰-3（1H）-酮-1-氧化物（IBX）以其溫和的、選擇性的反應(yīng)特性已經(jīng)在多類有機(jī)合成反應(yīng)中得到了應(yīng)用；同時，它還兼有低毒、易溶于多種溶劑及后處理簡單等優(yōu)點(diǎn)。用IBX做氧化劑，可將溴代溴青霉烷酸二苯甲酯氧化成溴代亞砜^[24]。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，在反應(yīng)體系中加入四乙基溴化銨作催化劑，反應(yīng)在半小時內(nèi)完成，并且只選擇性的生成了亞砜而沒有砜的存在，收率可達(dá)到89%。
2.3 對于溴代青霉烷酸3位羧基的保護(hù)方法
    為防止脫羧反應(yīng)的發(fā)生以及在后續(xù)反應(yīng)中羧基有可能發(fā)生其他副反應(yīng)，羧基保護(hù)是必需的。保護(hù)試劑的選擇上，首先要考慮產(chǎn)品中含有一個對水解敏感的β-內(nèi)酰胺環(huán)，為了防止其在脫保護(hù)時開環(huán)，只能選擇對硝基芐基、對甲氧基芐基、以及二苯基甲基等脫保護(hù)條件溫和的基團(tuán)來進(jìn)行羧酸保護(hù)；其次保護(hù)基必需耐堿性，在化學(xué)反應(yīng)中較為穩(wěn)定。以下是一些最為常用的保護(hù)試劑。
2.3.1 使用對硝基芐基保護(hù)
    對硝基芐基是保護(hù)羧基的重要試劑，在他唑巴坦的合成中，可使用對硝基芐氯化芐保護(hù)3位羧基。此反應(yīng)在室溫下即可進(jìn)行，使用N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）為溶劑，產(chǎn)率可達(dá)到70%^[25]。
2.3.2 使用二苯腙保護(hù)
    以穩(wěn)定的二苯腙氧化來進(jìn)行羧基保護(hù)的方法是對于溴代青霉烷酸3位羧基進(jìn)行保護(hù)的最常用方法^[26]。此方法較為成熟，而且其可在過氧乙酸存在的情況下是合成過程中對于1位硫醚的氧化和對3位羧基的保護(hù)同時進(jìn)行，其中氧化保護(hù)兩部收率可達(dá)90%。實(shí)驗(yàn)證明，反應(yīng)中加入的KI 在此反應(yīng)中被氧化為高碘酸而起氧化劑的作用。使用二苯腙的缺點(diǎn)在于，一方面二苯腙價格昂貴，成本較高；另一方面其易引起副反應(yīng)，給后處理及提純帶來了不便^[27]。
2.3.3 以二苯甲醇為保護(hù)試劑
    二苯甲醇相對于二苯腙而言價格相對低廉，反應(yīng)時間短，條件溫和，反應(yīng)產(chǎn)率高。在他唑巴坦的合成當(dāng)中是一種十分重要的保護(hù)試劑^[6]。用二環(huán)己基碳二亞胺（DCC，dicyohexlcarbodiimide）作為酯化縮合劑。當(dāng)用DCC法來制備2b-溴青霉烷酸二苯甲酯時，反應(yīng)在短時間內(nèi)完成。催化劑使用二甲氨基吡啶（DMAP），DMAP在反應(yīng)體系中起有機(jī)堿的作用，它的加入使反應(yīng)系統(tǒng)活性增加，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，瞬間完成，收率接近100%^[11]。DCC法是一種理想的酯化方法，特別適用于2b-溴青霉烷酸那樣位阻較大且有敏感基團(tuán)的酸和二苯甲醇那樣活性弱且易脫羥基形成穩(wěn)定正離子的醇之間的酯化。
    圖2.3是對各種羧基保護(hù)方法的總結(jié)：

圖2.3

3 結(jié)論
    由于他唑巴坦優(yōu)異的臨床性能，國內(nèi)外對其合成進(jìn)行了廣泛研究。其目前最為普遍的生產(chǎn)工藝中，他唑巴坦的最終收率僅為12%，所以進(jìn)一步改進(jìn)他唑巴坦的合成工藝，提高其產(chǎn)率已經(jīng)成為當(dāng)務(wù)之急。然而我們也應(yīng)看到，他唑巴坦的抑酶效果雖然高于克拉維酸和舒巴坦，但其對頭孢菌素酶的抑制效果也并不明顯。因此，在研究改進(jìn)他唑巴坦合成路線，降低其成本的同時，積極開發(fā)新的高效、廣譜的b-內(nèi)酰胺酶抑制劑也將是科研工作者面臨的重要課題之一。

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